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人工肝
中型肝炎、肝衰竭最重要和最常用的治療方法之一
各種原因所致的重型肝炎及肝臟功能衰竭臨床上十分常見，一般治療效果差，臨床死亡率一直居高不下，成為危及肝病患者生命的主要原因。中國國內肝臟移植病例數(shù)近3年幾乎以倍數(shù)增長，但因為價格昂貴、供肝短缺、文化觀念及技術因素的限制，還遠未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的一套以血液凈化為基礎的實用性很強的治療方法，目前在國內外迅速發(fā)展和普及，已經(jīng)成為中型肝炎、肝衰竭及其它一些疾病最重要和最常用的治療方法之一。
基本信息
| 中文名 | 人工肝 |
| 外文名 | Artificial extracorporeal liver support |
| 全稱 | 人工肝臟 |
| 開始研究 | 20世紀50年代 |
分類
人工肝臟是借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時及部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全、肝衰竭或相關肝臟疾病的方法。人工肝與一般內科藥物治療的主要區(qū)別在于，前者主要通過“功能替代”治病，后者主要通過“功能加強”治病。由于人工肝以體外支持和功能替代為主，故又稱人工肝支持系統(tǒng)（artificialliversupportsystem，alss）。目前根據(jù)其組成和性質主要可分為三類：
1、非生物型，又稱物理型，主要通過物理或機械的方法進行治療，包括血漿置換（plasmaexchange,pe）、血漿
人工肝
3、混合型，由生物與非生物型結合組成的具有兩者功能的人工肝支持系統(tǒng)。也有人認為，象血漿置換等方法，在去除有害物質的同時，補充了凝血因子等生物活性成分，可單獨歸為一類，即中間型或過渡型人工肝，但三型分類法可能更簡明和被普遍認可。
用途
人工肝的用途歸納起來主要有以下幾個方面：
人工肝
2、為肝移植創(chuàng)造條件，是重型肝炎肝移植的橋梁；協(xié)助治療肝移植后的最初無功能狀態(tài)；
3、作為輔助措施有助于行肝極量切除術，或作為肝臟特殊或應激情況下的輔助治療手段。
傳統(tǒng)方法
人工肝
血液灌流的確切含義是血液吸附，即溶解在血液的物質被吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質上藉以從血液中清除毒物。血液灌流技術的缺點是不能有效的吸附一些小分子毒物，活性炭對與部分白蛋白結合的毒素吸附能力較差。因為使用非特異性的吸附劑，因此，除了毒性物質被清除外，也清除一些肝細胞生長因子和激素，如果吸附劑的生物相容性差，還可以激活補體系統(tǒng)引起系統(tǒng)炎性反應。血液濾過是將患者的血液引入具有良好通透性并與腎小球濾過面積相當?shù)陌胪改V器中，模擬人體正常腎小球濾過原理，以對流的方式濾過清除血液中的水分和溶質，并以補充置換液的方法模擬腎小管的重吸收功能。血液濾過原先用于腎臟替代治療，但由于其能清除多余的水分、中分子物質、一些炎性介質及細胞因子，而肝衰竭時常有水鈉潴留、電解質酸堿平衡紊亂、肝腎綜合癥、肝性腦病、感染等多種并發(fā)癥，因而血液濾過被越來越多的用于肝衰竭的治療。
常用的灌流器有兩種：一類是活性炭，一類是合成樹脂?；钚蕴恐饕?/span>椰子殼為原料制成，其他還有石油，木材，聚乙烯醇，骨骼，糖類等。活性炭與血液直接接觸會引起血液有形成分如紅細胞，白細胞及血小板的破壞，同時有炭微粒脫落引起的臟器血管微栓塞的危險。1970年加拿大學者張明瑞應用白蛋白火棉膠半透膜包裹活性炭制成的微膠囊進行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭顆粒脫落?；钚蕴磕苡行椒肿恿繛?000道爾頓以內的中小分子水溶性物質，如硫醇，r-氨基丁酸和游離脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，對與白蛋白結合的毒素吸附能力也很差。吸附樹脂是網(wǎng)狀結構的高分子聚合物，包括中性，陰陽離子交換樹脂。臨床上應用較多的是吸附樹脂，其吸附能力略遜于活性炭，但對各種親脂性及帶有疏水基團的物質如膽汁酸，膽紅素，游離脂肪酸及酰胺等吸附率較大。吸附樹脂對內毒素和細胞因子有較好清除的作用，其有選擇性的內毒素結合作用，可使患者的中毒癥狀顯著改善。
目前，血液灌流作為人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷，重型肝炎伴有敗血癥，膽汁瘀積及瘙癢等.血液灌流技術的缺點是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭對與白蛋白結合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特異性的吸附劑，所以除了毒性物質被清除外，也清除一些肝細胞生長因子和激素.如果吸附劑的生物相容性差，還可能激活補體系統(tǒng)而引起系統(tǒng)炎性反應。
血漿置換
血漿置換為一種常用的人工肝技術。經(jīng)典的方法是將患者的血液抽出來，分離血漿和細胞成分，棄去血漿，而把細胞成分以及所補充白蛋白，血漿及平衡液等回輸體內，以達到清除致病介質的治療目的?，F(xiàn)代技術不但可以分離全血漿，尚可分離出某一類或某一種血漿成分從而能夠選擇性或特異性地清除致病介質，進一步提高了療效，減少并發(fā)癥。早期常用的血漿分離方法是封閉的離心式血漿分離器，20世紀70年代末出現(xiàn)了膜式血漿分離裝置，全血通過膜直接濾出血漿，使血漿置換在技術上更加簡化和實用。目前多采用膜式分離法進行治療，膜式血漿分離器是用高分子聚合物制成的空心纖維型或平板型濾器，該孔可準許血漿濾過，但能阻擋所有的細胞成分。
血漿置換的缺點
是潛在的感染（目前檢測手段未能發(fā)現(xiàn)的致病原，HⅣ等），過敏，枸櫞酸鹽中毒等。血漿置換治療后，血中降低的致病介質的濃度還可以重新升高，其原因有兩個：一是由于病因并未去除，機體將不斷地生成該介質，并且還可能因其濃度偏低而刺激機體生成加速；二是致病介質在體液中可能重新分布。血漿置換是目前較為成熟的肝臟替代療法。盡管各種生物型和非生物型人工肝技術快速發(fā)展，但血漿置換仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治療方法.對大多數(shù)疾病而言，該療法并不影響基本病理過程,仍不屬于病因性治療，因此在進行治療的同時，針對病因的處理不能忽視.
隨著人們對急性腎功能衰竭的病理生理及發(fā)病機制研究的不斷深入和血液凈化技術的逐步革新，研究者發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的間歇性血液透析技術有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶質水分的過程中會引起血液動力學不穩(wěn)定，并可能加重腎損害。延長急性腎功能衰竭恢復的時間。1977年Kramer等率先提出連續(xù)性動靜脈血液濾過概念，很大程度上克服了間歇性血液透析的缺點，從而標志一個新的血液凈化技術———連續(xù)性腎替代治療的誕生.
研究現(xiàn)狀
近年來，此項技術在國內外得到蓬勃發(fā)展，臨床應用范圍日益擴大，已經(jīng)從最初的提高危重急性腎功能衰竭的療效，擴展到各種臨床上常見危重病例的急救治療，如急性肝衰竭，肝腎綜合征，全身炎性反應綜合征，多器官功能障礙綜合征等都有成功應用的報道。臨床治療重癥患者，尤其是血液動力學不穩(wěn)定和嚴重高分解代謝的患者，通常首選此項治療。它可控制水、電解質和酸堿平衡，維持內穩(wěn)態(tài)，并保證輸入大量液體的需要，以攝入足量的蛋白質和熱能。
但隨著此項技術應用范圍的擴大，有人對其"血液凈化"能力提出了質疑：首先關于TNF清除效果尚待進一步研究，因為具有活性的TNF多以三聚體的形式存在，而單體則多與分子量為27～33KD的可溶性受體結合，大于膜的截留量，限制了TNF的清除。其次，由于細胞因子間的相互作用，電荷，膜親水和疏水位點的影響，以及與蛋白質相結合的特性和細胞受體的作用，尤其是細胞因子通過濾膜的對流和吸附轉運過程千變萬化，影響了高通透性濾器對細胞因子的清除能力，難以達到臨床滿意的清除療效。
分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)
近來用于臨床的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS），由白蛋白再循環(huán)系統(tǒng)、活性炭、樹脂和透析等方法組成，能清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結合的大、中、小分子量的毒素，同時對水電解質和酸堿失衡有較好調節(jié)作用。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)包括三個循環(huán)：血液循環(huán)、白蛋白循環(huán)和透析循環(huán).
MARS的優(yōu)點在于中間蛋白，血漿不與活性炭及陰離子樹脂接觸，不會發(fā)生凝血因子和蛋白質的吸附和破壞，不會丟失肝細胞生長因子及其他營養(yǎng)成分，具有血液動力學的穩(wěn)定，持續(xù)去除中小分子毒素及糾正電解質紊亂的優(yōu)點。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性腦病的腦功能，改善血液動力學及肝臟的合成功能，對于肝腎綜合征有較好的治療效果。
生物型或組合生物型人工肝
這是將同種或異種動物的器官，組織和細胞等與特殊材料和裝置結合，構成的人工肝支持系統(tǒng)。
非生物型方法
人工肝
2、雙重濾過血漿凈化（dfpp）雙重濾過血漿凈化（doublefiltrationplasmapheresis，dfpp）的原理是借助血漿交換機等動力驅動，患者血液被引出體外，在持續(xù)抗凝下，全血不斷流經(jīng)一級血漿分離器而分出血漿，后者再經(jīng)過分子截留量在30nm左右的二級血漿分離器分離出病毒。濾過病毒后的血漿與患者血液細胞成分混合并返回體內。hcv屬于有包膜的正鏈rna病毒，病毒顆粒大小為30-80nm。丙型肝炎抗病毒治療最常用的藥物是干擾素（interferon），且干擾素的療效與治療開始前血液病毒載量有關，病毒載量與療效負相關。因此，如何在抗病毒藥物應用之前即快速降低血清病毒載量，可能是提高干擾素效果的方法。有作者等進行了感染hcv黑猩猩的dfpp治療，進行了兩個循環(huán)的血漿量處理，實施過程安全，實施后hcv-rna數(shù)量減少了35%，提示血液凈化技術在肝病的應用具有更廣闊的前景。
人工肝
生物透析吸附治療系統(tǒng)（biologic-dt）將活性炭、樹脂和透析的方法結合起來，由專門配置的透析吸附液及其循環(huán)管路構成。透析液內除含有水、血液中主要電解質外，尚有精制粉末炭、葡萄糖等成分，有時還依據(jù)病情添加陽
人工肝
研究歷史
早期的生物型人工肝裝置因療效不肯定，副反應大及操作復雜等被逐漸放棄。
20世紀80年代后期，生物型人工肝一般專指人工培養(yǎng)的肝細胞為基礎構件的體外生物反應系統(tǒng)。它不僅具有肝臟的特異性解毒功能，而且具有更高的效能，如參與能量代謝，具有生物合成轉化功能，分泌促肝細胞生長活性物質等。因為肝衰竭患者血漿中毒性物質對體外的肝細胞有損害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血漿置換去除患者血漿中的部分毒性物質，再與反應器中的肝細胞進行物質交換。這種把非生物型與生物型人工肝結合的裝置即所謂組合型生物人工肝。動物和初步臨床研究提示，這類人工肝裝置對暴發(fā)性肝衰竭有一定療效。
國內現(xiàn)狀
人工肝樣機
目前，國內已有生物型人工肝支持儀獲國家藥品監(jiān)督管理局批準，可用于臨床的治療。該儀器由生物培養(yǎng)裝置和混合血漿池構成，形成血漿分離、血漿吸附、血漿置換等功能的混合型人工肝支持系統(tǒng)，具有自動化程度高，操作簡單，安全可靠的特點。其治療重型肝炎的臨床結果顯示，顯效率為36.7%，有效率為46.7%，總有效率為83.3%。國外的生物型人工肝治療儀除個別由人C3A細胞（人肝臟成纖維細胞癌等）組成外，其余多以豬肝細胞為生物部分。目前這些生物人工肝正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，尚未獲得FDA批準。
缺點
一是使用體外培養(yǎng)的異種/異源肝細胞以及腫瘤細胞可能引起的異體排斥反應，并可能有潛在的人畜共患疾病及致癌的危險。二是體外培養(yǎng)細胞替代自然肝臟的能力有限，而且受肝細胞培養(yǎng)技術，大規(guī)模生產，保存和運輸?shù)纳锊牧舷拗?，使生物人工肝的臨床推廣受到一定限制。
參考資料
[1]
人工肝 · 北京大學第三醫(yī)院[引用日期2021-11-22]
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