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膽紅素
鏈狀四吡咯環(huán)類化合物，膽色素的一種
膽紅素的其中一種結(jié)構(gòu)式
膽紅素（Bilirubin），又名膽深紅、膽紅質(zhì)，是一種含有四吡咯環(huán)的有機(jī)物，分子式為C??H??N?O?。在常溫常壓下，膽紅素是一種淡橙色至棕色的粉末，在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，沸點(diǎn)為925.2±65.0 °C，20 ℃時(shí)密度為1.374 g /cm3，膽紅素?zé)o臭無味，不溶于水，溶于苯、氯仿、二硫化碳、堿液及脂肪，難溶于醇、醚。由于膽紅素的異構(gòu)體數(shù)量較多，不同異構(gòu)體的熔點(diǎn)也不同。
基本信息
中文名
膽紅素
英文名
bilirubin
別名
膽深紅、膽紅質(zhì)
拼音
dǎn hóng sù
CAS編號(hào)
635-65-4
性質(zhì)
化學(xué)式
C??H??N?O?
摩爾質(zhì)量
584.7g/mol
外觀
粉末
氣味
無臭無味
溶解性
不溶于水，溶于苯、氯仿、二硫化碳、堿液及脂肪，微溶于乙醇、乙醚
膽紅素是膽色素的其中一種，存在于人體膽汁內(nèi)，為膽汁的主要色素，其在血液中運(yùn)輸?shù)姆绞绞桥c血漿清蛋白結(jié)合成血膽紅素，而后在肝臟細(xì)胞中被轉(zhuǎn)化代謝。膽紅素可以通過熒光法、氧化酶法等進(jìn)行檢測，膽紅素對(duì)多種疾病的治療潛力很大，也是判定黃疸和肝功能的重要依據(jù)。膽紅素有毒性，正常濃度的膽紅素是一種內(nèi)源性的強(qiáng)氧化劑，不會(huì)損害細(xì)胞，血清膽紅素含量超過17.1 μ mol/L為高膽紅素血癥，臨床表現(xiàn)為黃疸。
研究歷史
1847年Vichow首次發(fā)現(xiàn)膽紅素，1883年Ehrich發(fā)現(xiàn)膽紅素偶氮反應(yīng)。1913-1916年van den Bergh發(fā)現(xiàn)了直接和間接膽紅素。1942年，德國化學(xué)家漢斯·費(fèi)歇爾（Hans Fischer）首次確定了膽紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該發(fā)現(xiàn)以及血紅素合成等研究使其獲得了1930年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1956年Watson將van den Bergh試驗(yàn)應(yīng)用于臨床。1976年，科學(xué)家們利用結(jié)晶法進(jìn)一步研究了膽紅素結(jié)構(gòu)。
物質(zhì)結(jié)構(gòu)
固體結(jié)構(gòu)
膽紅素是一種極化的親脂性化合物，其分子式為C??H??N?O?，其中包含由3個(gè)碳橋聯(lián)系著的4個(gè)被取代的吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)，這4個(gè)吡咯環(huán)通過分子中央的2-次甲基橋相連。膽紅素是非平面結(jié)構(gòu)能夠形成分子間氫鍵，且由于分子中有2個(gè)丙酸基側(cè)鏈，膽紅素呈弱酸性，能溶于堿溶液。
膽紅素具有幾十種異構(gòu)體，其中四種常見的異構(gòu)體為IXα、IXβ、IXγ、IXδ，人類和動(dòng)物體內(nèi)存在的主要是IXα型膽紅素。
膽紅素的四種常見異構(gòu)體
固態(tài)膽紅素分子內(nèi)氫鍵示意圖
溶劑中的結(jié)構(gòu)
下圖為固態(tài)膽紅素、氯仿膽紅素和二甲基亞硫（DMSO）紅外光譜中的膽紅素。從圖中很容易看出，固體膽紅素和在溶液中的膽紅素具有不同的紅外光譜特征，這表明溶劑會(huì)影響膽紅素結(jié)構(gòu)且不同溶劑的影響效果具有差異性。接下來具體介紹膽紅素在氯仿和DMSO溶液中的結(jié)構(gòu)。
不同溶劑中膽紅素的紅外光譜
氯仿溶液中的結(jié)構(gòu)
氯仿溶液中膽紅素的紅外特征峰形狀和強(qiáng)度幾乎與固態(tài)膽紅素的一致，但是吡咯環(huán)和內(nèi)酰胺的NH伸縮振動(dòng)譜帶都發(fā)生了輕微的位移，從中可知氯仿的溶劑化作用使膽紅素的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變。而且由于氯仿的給質(zhì)子作用，改變了膽紅素分子中氫鍵的形成方式和數(shù)量，固體膽紅素分子中原有的六個(gè)氫鍵被破壞并形成了四個(gè)新的氫鍵，氫鍵數(shù)量減少使得氯仿中的膽紅素化學(xué)性質(zhì)更加活潑。
氯仿中膽紅素分子內(nèi)氫鍵示意圖
DMSO中的結(jié)構(gòu)
在二甲基亞砜（DMSO）溶劑中，膽紅素的紅外特征峰的峰位、峰形和相對(duì)強(qiáng)度與固態(tài)膽紅素相差巨大。這是由于DMSO是質(zhì)子受體溶劑，能夠與分子內(nèi)的吡咯、內(nèi)酰胺以及羧基形成氫鍵。因此，原本固態(tài)膽紅素的六個(gè)氫鍵全部被破壞，重新形成了DMSO與內(nèi)酰胺、羧基之間的氫鍵（見下圖）。這使得膽紅素的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，也具有更加活潑的化學(xué)性質(zhì)。
DMSO與COOH和NH的分子間氫鍵示意圖
理化性質(zhì)
物理性質(zhì)
外觀氣味
膽紅素?zé)o臭無味，外觀為淡橙色至棕色粉末，在氯仿中呈精細(xì)的葉狀體。
溶解性
穩(wěn)定性
膽紅素不穩(wěn)定，將干燥的固體膽紅素以及在氯仿溶液中的膽紅素置于暗處，添加維生素C和乙二胺四乙酸（EDTA）能增強(qiáng)膽紅素的穩(wěn)定性。
化學(xué)性質(zhì)
酸性
膽紅素上具有兩個(gè)丙酸基團(tuán)和兩個(gè)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，因此膽紅素具有一定的酸性。膽紅素（IXα）的滴定可以分兩步進(jìn)行，第一步是對(duì)丙酸羧基上的氫進(jìn)行滴定，第二步是對(duì)內(nèi)酰胺氮原子上的氫進(jìn)行滴定。滴定結(jié)果為兩個(gè)羧基的PK1和內(nèi)酰胺上氨基的PK2分別為4.0和13.0。這個(gè)結(jié)果表明，膽紅素分子中丙酸基團(tuán)上的羧酸氫呈中等酸度，而內(nèi)酰胺上的NH氫呈弱酸性。此后，許多科學(xué)家對(duì)膽紅素（IXα）分子的酸性都進(jìn)行過研究，結(jié)果各有差異。
氧化分解
膽紅素易氧化分解，其在堿液、強(qiáng)酸、空氣中很容易被氧化。膽紅素結(jié)構(gòu)中的四個(gè)分子內(nèi)氫鍵在氯仿等非極性溶劑中穩(wěn)定，在乙醇等極性溶劑中氫鍵容易被破壞進(jìn)而變得不穩(wěn)定。
見光分解
光線能破壞膽紅素的雙鍵，在強(qiáng)光下膽紅素易分解變質(zhì)，需要避光干燥保存。
顯色性
生成與提取
來源
人體中70%的膽紅素來源于衰老的紅細(xì)胞被分布于脾、肝、骨髓中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲、破壞產(chǎn)生的血紅蛋白。其中肝臟微粒體酶蛋白/血紅素的更新率較高，肝細(xì)胞中微粒體的細(xì)胞色素P450和b5、色氨酸、吡咯酶、線粒體的細(xì)胞色素b的代謝更新也是膽紅素的主要生成途徑之一，由肝產(chǎn)生的膽紅素占23-37%。
還有10-20%的膽紅素是通過其他途徑產(chǎn)生的，比如約有9%的膽紅素來自發(fā)育不良的紅細(xì)胞。
生成
膽紅素的生成過程：衰老的紅細(xì)胞被來自肝、脾、腎以及骨髓的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素加氧酶（MHO）的作用下，bo環(huán)上的α-次甲基橋氧化斷裂并釋放出鐵和一氧化碳生成膽綠素。細(xì)胞液中活性很高的膽綠素還原酶可以使得膽綠素被NADPH+H?還原成膽紅素。
膽紅素形成
提取
目前，直接從動(dòng)物膽汁中提取膽紅素是獲取膽紅素的最重要手段之一，具體步驟如下先對(duì)原材料進(jìn)行殺菌處理，并將其中的脂肪酸等去除干凈，以免影響體系的酸堿度，然后過濾得到濾液。將所得到的濾液水浴加熱，并加入堿液發(fā)生皂化反應(yīng)。再經(jīng)過中和、萃取分層等步驟得到膽紅素。不同科學(xué)家雖使用的工藝大致相同，但具體的條件又各有差異，例如原材料、溶劑、萃取家和抗氧化劑的選擇、原材料的處理程度、皂化溫度和時(shí)間等，這些條件均會(huì)影響提取膽紅素的質(zhì)量和效率。例如體系溶劑的選擇十分重要，pH應(yīng)在10-11之間，若溶劑的pH值過小則膽紅素易被氧化，若pH值過大則產(chǎn)率低。如皂化時(shí)間對(duì)膽紅素的提取也有較大的關(guān)系，皂化時(shí)間并不是越長越好，因?yàn)槟懠t素會(huì)溶解于堿性溶液中，反應(yīng)時(shí)間越長產(chǎn)率越低。
代謝
運(yùn)輸
網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中生成的膽紅素是親脂的，能透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。膽紅素在血液中的運(yùn)輸形式主要是與血漿清蛋白結(jié)合為血膽紅素，這樣能夠增加膽紅素的溶解度并且限制其對(duì)組織的毒害，少量膽紅素會(huì)與α?球蛋白結(jié)合。正常人血膽紅素含量約為0.1-1.0 mg/dL，并且每100 ml血漿中的血清蛋白可以結(jié)合20-25 mg游離膽紅素，所以游離膽紅素不會(huì)進(jìn)入組織細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生毒副作用。
轉(zhuǎn)化
膽紅素在肝臟中轉(zhuǎn)化包括肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)載、結(jié)合膽紅素的形成、膽紅素排泄等一系列過程。首先，與清蛋白結(jié)合的膽紅素可以穿越肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的空隙，當(dāng)膽紅素接觸肝細(xì)胞側(cè)膜后，迅速與清蛋白中分離，并被肝細(xì)胞所攝取。膽紅素進(jìn)入肝細(xì)胞后立即與Y蛋白（配體蛋白）或Z蛋白等載體蛋白結(jié)合，此時(shí)蛋白質(zhì)就不能再流出肝細(xì)胞外。載體蛋白將膽紅素運(yùn)載至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，形成結(jié)合膽紅素（CB），即膽紅素單葡萄糖醛酸酯（BMG）和膽紅素雙葡萄糖醛酸酯（BDG）。未經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化的膽紅素雖然能與血液中的清蛋白結(jié)合，但仍稱為未結(jié)合膽紅素，未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過。結(jié)合膽紅素（CB）的水溶性增加，最后從毛細(xì)膽管排入到膽汁中。
肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成的結(jié)合膽紅素會(huì)隨膽汁排入腸道，在大腸桿菌的作用下大部分膽紅素會(huì)脫去葡萄糖醛酸并逐步被還原成膽素原（包括膽素原、糞膽素原、d-尿膽素原）。在腸道下段，無色的膽素原接觸空氣后會(huì)被氧化成黃褐色的膽素（包括L-尿膽素、糞膽素、d-尿膽素），膽素是糞便的主要色素。腸道梗阻時(shí)，糞便會(huì)因?yàn)榻Y(jié)合膽紅素不能排入腸道轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素而呈現(xiàn)灰白色。
循環(huán)
腸道中約10-20%的膽素原能夠被腸黏膜細(xì)胞重新吸收，并且大部分會(huì)隨膽汁進(jìn)入腸道，實(shí)現(xiàn)膽素原腸肝循環(huán)。少量膽素原會(huì)進(jìn)入腎并隨尿液排出，膽素原被氧化后呈黃色是尿液的主要色素。
檢測方法
熒光法
在一定范圍內(nèi)，膽紅素的濃度與熒光強(qiáng)度呈良好的線性關(guān)系，因此可利用熒光強(qiáng)度判斷溶液中膽紅素濃度。例如膽紅素可以與二甲亞砜（DMSO）劇烈反應(yīng)，反應(yīng)一段時(shí)間后，以不含乙酸鋅的反應(yīng)液為參比檢測反應(yīng)溶液的熒光強(qiáng)度。也可將血清與H?PO? 85%，在反應(yīng)1分鐘或更長一段時(shí)間后加入水，并在過濾器熒光計(jì)中測量熒光，此方法更為簡便、靈敏，不僅適用于測試血清中的膽紅素，尿液中同樣適用。
氧化酶法
膽紅素氧化酶法測定血清膽紅素的原理是基于膽紅素氧化酶在不同pH條件下可以催化不同種類的膽紅素，如在具有分子氧的體系內(nèi)，膽紅素可在膽紅素氧化酶的催化下氧化成膽綠素，這種方法可以檢測人體中總膽紅素、結(jié)合膽紅素等。當(dāng)含有膽酸鈉和十二烷硫酸鹽的反應(yīng)液的pH接近8時(shí)，膽紅素的四種構(gòu)型均可以被氧化為膽綠素，之后膽綠素將繼續(xù)被氧化為紫色產(chǎn)物，最終變?yōu)闊o色。450 nm處的吸光度的下降值與人體內(nèi)總膽紅素濃度呈比例。
生理功能
轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄血紅素等物質(zhì)的代謝產(chǎn)物
衰老的紅細(xì)胞被破壞后，血紅蛋白分解產(chǎn)生的原卟啉無法被再利用，必須及時(shí)排除體外，正常的血清膽紅素水平能夠保證原卟啉的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄正常進(jìn)行。
抗自由基
血紅素分解后會(huì)生成膽綠素IXα，膽綠素IXα在膽綠素還原酶和還原型輔酶II的作用下會(huì)被還原成膽紅素IXα。膽紅素IXα在氧化還原反應(yīng)中能提供2個(gè)氫原子，這使得膽紅素具有抗自由基的性能。當(dāng)細(xì)胞膜上的脂質(zhì)形成不飽和脂肪酸自由基時(shí)，膽紅素能與之反應(yīng)，形成非自由基產(chǎn)物，進(jìn)而避免細(xì)胞的損害。
保護(hù)心血管
引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素之一是血脂異常，尤其是血膽固醇濃度升高，而增高的血清膽紅素能明顯降低血清脂質(zhì)和脂蛋白，從而保護(hù)心血管。膽紅素水平降低，有可能導(dǎo)致氧化性脂蛋白增加，不利于膽固醇的溶解和清除，進(jìn)而導(dǎo)致血清內(nèi)膽固醇含量增加。
抗變態(tài)反應(yīng)
安全事宜
健康危害
膽紅素為脂溶性化合物極易傳過細(xì)胞膜，有毒，其毒性作用主要為引起大腦不可逆的損害。正常濃度下的膽紅素是一種內(nèi)源性的強(qiáng)抗氧化劑，不會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損害。一般血清膽紅素水平超過17.1 μ mol/L為高膽紅素血癥，其臨床癥狀表現(xiàn)為黃疸。系統(tǒng)性膽紅素過多，膽紅素經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，腸道對(duì)膽紅素吸收增強(qiáng)，毛細(xì)膽管對(duì)葡萄糖醛酸膽紅素的分泌受限等均能引起黃疸。傳統(tǒng)的黃疸可分為溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、阻塞性黃疸、膽汁淤積性黃疸。此外還有新生兒黃疸，其發(fā)病原因較為復(fù)雜，可分為生理性（胎兒時(shí)期的無效造血導(dǎo)致血清膽紅素水平過高）和病理性黃疸（病因有母嬰血型不合導(dǎo)致溶血性黃疸、先天性膽管閉鎖導(dǎo)致膽道發(fā)育異常等），有引發(fā)核黃疸（膽紅素腦?。┑木薮笪：?。先天性黃疸常在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，多為遺傳性肝臟疾病，可分為非結(jié)合性高膽紅素血癥和結(jié)合性高膽紅素血癥。
異常代謝
膽紅素異常代謝的原因有很多，常見的有以下幾種：
1.血溶性黃疸會(huì)使人體內(nèi)的膽紅素增多。當(dāng)人體的紅細(xì)胞自身出現(xiàn)缺陷，如酶缺失、血紅蛋白異常等；或大量紅細(xì)胞受外部原因而被破壞，如原蟲感染導(dǎo)致的瘧疾、細(xì)菌感染導(dǎo)致的霍亂、磺胺類藥物、硝基呋喃類藥物、奎尼丁、噻唑酮等藥物因素。大量紅細(xì)胞損傷的這將導(dǎo)致血液中大量的膽紅素?zé)o法被結(jié)合，從而引起高膽紅素血癥（黃疸）。
2.由于新生兒的肝臟發(fā)育尚未完全，肝細(xì)胞內(nèi)的載體蛋白較少，這導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取減少。
4.先天性肝細(xì)胞結(jié)合膽紅素障礙：杜賓–約翰遜綜合征（Dubin-Johnson Syndrome）、羅托綜合征（Rotor Syndrome）、吉伯特氏綜合征（Gilbert Syndrome）
/克里格勒-納亞二氏綜合征（Crigler-Najia）等
5.藥物性黃疸：一些藥物可以和膽紅素競爭與肝細(xì)胞中的Z、Y載運(yùn)蛋白的結(jié)合，使得膽紅素的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)降低。
膽紅素相關(guān)的文章
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