科研成就
早期參與國防科研,80年代后從事雄激素作用原理的研究。 ⑴ 在雄激素誘導(dǎo)大鼠前列腺PSBP基因表達(dá)的機(jī)制研究中,證明了其作用發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平,并鑒定到4個(gè)調(diào)控元件和與之作用的反式因子,提出啟動(dòng)子上的通用元件也與組織特異因子結(jié)合,為多元件多因子參與協(xié)同作用的論點(diǎn)提供了證據(jù),是我國最早活躍在這一領(lǐng)域的科學(xué)家之一。⑵ 揭示了孤兒核受體RTR表達(dá)的時(shí)空秩序,完成其82Kb基因組DNA克隆和結(jié)構(gòu)分析,為通過調(diào)控睪丸中精子形態(tài)變化的轉(zhuǎn)錄因子總樞紐來設(shè)計(jì)避孕藥提供了可能。⑶ 附睪精子成熟相關(guān)的新基因研究取得了突破,在猴與大鼠中取得了13個(gè)新基因的全長cDNA (猴的工作與美國北卡大學(xué)合作),特別是發(fā)現(xiàn)其中的一個(gè)大鼠新基因Bin1b既與生育相關(guān)又是一個(gè)天然抗菌肽,是首次發(fā)現(xiàn)的與附睪特異內(nèi)在防御系統(tǒng)相關(guān)的基因。 由于正值“反右”后期,分配到中國科學(xué)院上海分院各所的54名大學(xué)畢業(yè)生都先到上海西郊農(nóng)村人民公社勞動(dòng)鍛煉9個(gè)月?;厮螅环峙湓谛鲁闪⒌姆派渖飳W(xué)實(shí)驗(yàn)室參加國防科研,為反對(duì)當(dāng)時(shí)美帝國主義的核訛詐做科研上的準(zhǔn)備。這是一項(xiàng)絕密任務(wù),全室同志在室主任張友端教授的領(lǐng)導(dǎo)下,隱姓埋名,奮斗20年,做出了很大成績。集體曾獲中國人民解放軍總后勤部、中國科學(xué)院和上海市的重大科技成果獎(jiǎng)。 1978年底,該研究室一分為二,她轉(zhuǎn)入性激素作用原理的研究。該課題不僅在計(jì)劃生育、防治腫瘤等關(guān)系國計(jì)民生的領(lǐng)域中至關(guān)重要,而且其作用原理本身就是研究激素如何調(diào)控真核基因表達(dá)這一復(fù)雜生命現(xiàn)象的根本問題。當(dāng)時(shí)國內(nèi)開展此項(xiàng)研究的并不多。為填補(bǔ)國內(nèi)空白,趕超世界水平,1983年,她被派往英國帝國腫瘤研究基金會(huì)(ICRF)分子內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室進(jìn)修。在那里,張永蓮系統(tǒng)掌握了基因調(diào)控研究的先進(jìn)理論與技術(shù)。1985年回國后,從建立實(shí)驗(yàn)室至今,她克服了許多困難,處處以科學(xué)為重,埋頭苦干,系統(tǒng)探討了受雄激素誘導(dǎo)的大鼠前列腺PSBP基因的轉(zhuǎn)錄特性。由于研究對(duì)象的特殊性,用傳統(tǒng)手段研究往往有一定困難,如英國ICRF實(shí)驗(yàn)室不得不在1987年開始放棄這一課題的研究。張永蓮在總結(jié)了英國人失敗的原因后,致力于建立幾個(gè)新的研究手段,取得了成功,打開了這一研究的新局面。經(jīng)過8年多的艱苦創(chuàng)業(yè),課題組從一個(gè)原來的兩人研究小組發(fā)展到10人,該課題組1990年被吸收入國家重點(diǎn)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。張永蓮的“雄激素對(duì)大鼠PSBP基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究”于1993年獲中國科學(xué)院自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、國家自然科學(xué)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。同時(shí),她積極探索將基礎(chǔ)研究中的新知識(shí)、新技術(shù)應(yīng)用于臨床實(shí)際,這些結(jié)果為前列腺病機(jī)制的闡明、臨床診斷、區(qū)別良性和惡性腫瘤、指導(dǎo)前列腺癌治療方案等都具有潛在的價(jià)值。她與上海婦產(chǎn)醫(yī)院合作發(fā)現(xiàn)雌激素受體在中藥“更年春”有效治療更年期綜合癥中的作用,該成果獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。 努力”是張永蓮經(jīng)常提到的一個(gè)詞,她說努力也是她的個(gè)性,這種個(gè)性一半來源于家庭的遺傳,另一半則源于她所受的教育。20世紀(jì)五六十年代黨對(duì)年輕人的教育一直影響著她的生活。她堅(jiān)持自己的理想和信念,并為之不懈努力。2002年3月,張永蓮在所里“弘揚(yáng)科學(xué)精神,促進(jìn)婦女成才”座談會(huì)上說:“在我的心中一直有夢想?!鄙现袑W(xué)的時(shí)候,她夢想成為一個(gè)優(yōu)秀的投籃手,經(jīng)過努力,身高不足16米的她成為籃球隊(duì)主力,她很自豪地說她曾經(jīng)是名運(yùn)動(dòng)員。讀大學(xué),她是優(yōu)等生,是要證明婦女能頂半邊天,女性并不比男性弱。畢業(yè)時(shí)填寫志愿,她在三個(gè)選項(xiàng)里寫下的是同樣的字:科研,科研,科研。她在那時(shí)就下決心進(jìn)行自己的創(chuàng)造性工作。搞科研,她不喜歡重復(fù),希望做別人做不到的事,選擇富有挑戰(zhàn)性、難度高的的課題,迫使自己用創(chuàng)新的思路和手段去解決,一旦成功就是大成果,為國家和人民謀利益。經(jīng)過數(shù)年努力,她做到了。進(jìn)入男性生育調(diào)控這片研究的“處女地”時(shí),她已經(jīng)60歲了,這種年齡,在不少人眼里是創(chuàng)新能力已衰,坐等退休了,但張永蓮不服老,“就算是搏一搏吧,我還有50%成功的希望!” 20世紀(jì)末,國際輿論在總結(jié)過去、展望未來時(shí)認(rèn)為:人類生殖健康是全球性戰(zhàn)略研究項(xiàng)目,避孕不是緩解人口危機(jī)的權(quán)宜之計(jì),后代在本星球上追求身心健康的生活方式才是永恒主題。人們對(duì)揭示生育調(diào)節(jié)機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)必須適應(yīng)新的現(xiàn)實(shí)需求,有關(guān)人類生殖健康的基礎(chǔ)研究必須有新的理論突破;重返基礎(chǔ)研究,以新思路、新方法探索控制生育和出生缺陷是當(dāng)前人口與健康研究的國際趨勢。多年來,生殖生物學(xué)主要側(cè)重于雌性生殖研究,對(duì)雄性生殖領(lǐng)域則涉足不多。目前所使用的避孕措施,包括安全絕育措施的實(shí)施,多以女性為主。事實(shí)上,男女雙方都有避孕的責(zé)任,而且男性生殖調(diào)控在人口數(shù)量和質(zhì)量控制兩個(gè)方面都更具重要性;何況精子是最容易受環(huán)境影響而產(chǎn)生突變的細(xì)胞。加強(qiáng)雄性生殖研究,大力發(fā)展男性避孕措施,已經(jīng)成為當(dāng)今生殖生物學(xué)面臨的第二項(xiàng)革命。隨后,世界衛(wèi)生組織和一些相關(guān)的基金會(huì)在美國北卡州召開會(huì)議討論今后重點(diǎn)支持的科研方向;美國NICHD召開“男性避孕藥在21世紀(jì)”會(huì)議,組織人力進(jìn)行部署。強(qiáng)烈的民族自尊心激發(fā)了她的愛國熱忱,暗下決心:作為世界人口第一大國的中國人不能安于做一個(gè)避孕藥試驗(yàn)地的現(xiàn)狀,而更應(yīng)該成為一個(gè)避孕藥的原創(chuàng)地而貢獻(xiàn)力量。在這種觀念的推動(dòng)下,她毅然將自己的研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)向男性生殖科學(xué)。 研究工作
從我國人口與健康的重大需求出發(fā),在生殖生物學(xué)中亟待發(fā)展的男性生殖健康研究領(lǐng)域里,以重要的雄性生殖器官--附睪為研究系統(tǒng),引進(jìn)功能基因組、蛋白質(zhì)組等研究的新思路和新方法,集中研究附睪中與精子成熟等過程相關(guān)的基因和蛋白質(zhì),旨在揭示附睪在精子成熟、儲(chǔ)存和防御等過程中作用的分子機(jī)制,為雄性生殖調(diào)控理論的發(fā)展和突破作出貢獻(xiàn),并為男性避孕藥的研制、男性不育癥的診斷治療和日趨嚴(yán)重的性疾病傳播防治等方面提供理論指導(dǎo)。
該實(shí)驗(yàn)室由張友端教授在1978年建立。
她于1989年退居二線作顧問后,由其學(xué)生張永蓮教授擔(dān)任課題組長。由于這是我國第一個(gè)從事這一飛速發(fā)展的領(lǐng)域的研究室。因此他們首先建立了各種激素受體的測定方法,并以培訓(xùn)班的形式向全國推廣,以填補(bǔ)我國這一領(lǐng)域在研究和臨床應(yīng)用方面的空白。然后進(jìn)行了雌激素受體的純化,制備單克隆抗體等基礎(chǔ)工作。同時(shí)篩選了研究激素作用原理的靶基因系統(tǒng),通過對(duì)大鼠前列腺中PSBP基因表達(dá)的時(shí)空秩序以及雄激素影響下的特征,證明了它是研究雄激素對(duì)真核基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控機(jī)制的一個(gè)理想系統(tǒng)。通過對(duì)PSBP的C3基因啟動(dòng)子上的順式調(diào)控元件和細(xì)胞核中的反式作用因子相互作用的研究,發(fā)現(xiàn)了啟動(dòng)子上的一些重要元件如:TATA盒和CCAAT盒上除了有一些通用因子與之作用外,還有組織特異的和雄激素調(diào)控相關(guān)的因子與之直接或間接地結(jié)合然后起協(xié)同作用。這些成果獲得了1993年的中國科學(xué)院的自然科學(xué)一等獎(jiǎng),1997年國家自然科學(xué)三等獎(jiǎng)。 張永蓮
為了深入了解多元件,多因子的相互作用中的調(diào)控激發(fā)程序,該課題組進(jìn)而開始研究基因轉(zhuǎn)錄活性與染色體結(jié)構(gòu)的關(guān)系。此外,為了將基礎(chǔ)研究與生物學(xué)重大問題相結(jié)合,他們已開始研究睪丸生精過程中及附睪對(duì)精子成熟過程中的基因表達(dá)程序的調(diào)控,以期能為男性健康生育調(diào)控的藥物設(shè)計(jì)提供新的思路。近4年來,在猴與大鼠中就取得了15個(gè)新基因的全長cDNA)和27個(gè)新cDNA片段均被NIH基因庫收錄(猴的工作與美國北卡大學(xué)合作),而且分別在附睪的不同部位表達(dá)。這樣一大批新基因的發(fā)現(xiàn)為雙方附睪研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。特別是最近發(fā)現(xiàn)其中在附睪頭部上皮細(xì)胞特異表達(dá)的一個(gè)大鼠新基因Bin1b與生育相關(guān)、聯(lián)合了香港中文大學(xué)陳小章教授,用他們的附睪上皮細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)證明了它確實(shí)是一個(gè)天然抗菌肽,這是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與附睪內(nèi)在防御系統(tǒng)相關(guān)的基因。相關(guān)論文在今2001年3月2日出版的Science上發(fā)表。繼而又發(fā)現(xiàn)它被分泌入管腔后與精子結(jié)合,使精子攝取到足夠量的鈣后,起始精子運(yùn)動(dòng)。相關(guān)論文在2004年5月2日網(wǎng)絡(luò)版的 Nature Cell Biology上發(fā)表。目前正聯(lián)合所內(nèi)外力量,優(yōu)勢互補(bǔ),在此基礎(chǔ)上趁勝追擊,為我國附睪與精子相關(guān)的功能基因組學(xué)和男性節(jié)育和不育作出更大的貢獻(xiàn). 實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)和國際上的許多實(shí)驗(yàn)室有合作課題,遍及美國,英國,澳大利亞,香港地區(qū)。目前,課題經(jīng)費(fèi)來源有:參與國家973項(xiàng)目,中國科學(xué)院知識(shí)創(chuàng)新重要方向項(xiàng)目,美國CONRAD和NIH Fogarty國際合作項(xiàng)目。
論文
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