化合物簡介

去甲基化藥物可活化腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，所以可達到治療MDS的目的。5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷（地西他濱）被磷酸化后，發(fā)揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導致腫瘤細胞去甲基化，可以恢復基因的正常功能，這對于控制細胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細胞對地西他濱不敏感。

2006年，美國食品藥品管理局批準地西他濱用于MDS的治療。

基本信息

中文名稱：5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷

中文別名：5-氮雜-2'-脫氧胞苷；5-氮雜-2-脫氧胞苷；5-氮雜-1-(2-脫氧-β-D-氟合亞硝脲)胞嘧啶；5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷

英文名稱：5-aza-2'-deoxycytidine

英文別名：DECITABINE; 5-Aza-2'-deoxycytidine; Decitabine; 5-DEOXY-2'-AZACYTIDINE; 2'-deoxy-5-azacytidine;

CAS號：2353-33-5

分子式：C8H12N4O4

分子量：228.20500?精確質量：228.08600

PSA：123.49000

物化性質

外觀與性狀：白色結晶粉末密度：1.9 g/cm3

熔點：~200 °C (dec.)

沸點：485.8oC at 760 mmHg

閃點：247.6oC

折射率：1.779

穩(wěn)定性：Stable. May be light or air sensitive. Incompatible with strong oxidizing agents.

儲存條件：通風低溫干燥，與庫房食品原料分開存放

蒸汽壓：1.78E-11mmHg at 25°C原理

2004年美國FDA批準胞嘧啶類似物5一氮雜胞苷(5一aza—cytidin)用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，以后，第二種新藥脫氧雜氮胞苷，又稱地西他濱(5-aza-2 deoxycytidine，DAC)問世。DAC屬S期特異性藥物，與5一氮雜胞苷比較，DAC有其獨特的特性，通過摻入DNA，而使其成為一個更為有效的低甲基化藥物，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡，在微克分子濃度下，其類似物能引起終末分化和人類白血病細胞克隆生喪失。

對應癥

DAC對多種惡性血液病包括MDS、急性髓性白血病(AML)和慢性粒細胞自血病(CML)等均有明顯療效。

耐藥

DAC耐藥主要發(fā)生在脫氧胞嘧啶激酶活性減少或胞嘧啶脫氨酶活性增加。DAC在動物實驗中，抗白血病效果強于阿糖胞苷，由于肝胞嘧啶脫氨酶的快速滅活，在人類DAC的半衰期為15～25分鐘，其主要毒性為骨髓抑制。DAC還有某些附加的機制是經由組蛋白去乙?；?HDAC1)的釋放而減輕對人類急性白血病P21WAFI的抑制，而不需P21WAFI促催化劑去甲基化，為此聯合DAC與HDAC抑制劑治療能增強染色質改變和無甲基化腫瘤抑制基因的反應。

MDS的治療

MDS是一組異質性的造血干細胞疾病，臨床表現多變，很多患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，如感染出血或反復輸血所致的鐵負荷過多等，估計有約20%的MDS患者最終可轉為急性粒細胞白血病(AML)，而臨床的處理取決于患者的年齡、MDS的亞型、國際預后積分系統(tǒng)(IPSS)積分以及患者的情(PS)。標準的支持療法似無助于疾病的改觀和生命的延長，惟一能治愈MDS的措施是異基因造血干細胞移植(ALL0一HSCT)，但對于大多數診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對中高?；颊邉t療效低、復發(fā)率高。小劑量阿糖胞苷 一直從事血液病臨床和(Ara—C)的Ⅲ期試驗未見生存期改善，MDS5年總生存率(OS) <10%～60%?，F認為DNA異常甲基化使這些患者眾多的抑癌基因被靜止是MDS的原因之一，故可采用DNA甲基化轉移酶抑制劑治療~tlDAC。DAC在低濃度時有去甲基化和高濃度時的細胞毒的雙重作用。為此1993年Zagonel首先報道用DAC l 5 mg/m ，每日3次，每次滴注4小時，共3天，治療2例RAEB和8例RAEB-T，而其中有4例采用DAC 50 mg·m- 2·d-1連續(xù)滴注(CI) ×3天，結果50%患者外周血液血小板，中性粒細胞和血紅蛋白增加和骨髓中粒細胞相對分化指數和粒紅比例改善，40%獲完全血液學緩解(CHR)。Wijermans等用DAC(120～225)mg/m 總量Ci 72小時治療29例老年高危MDS患者，總有效率52%，其中8例獲CR，OS為46周。有人用DAC 45 mg·m ·d ×3天，每6周為一周期，2療程獲CR后，再接受2療程鞏固治療，總有效率是42%，而IPSS高危者為64% 。有人在DAC3個療程后發(fā)現有主要細胞遺傳學反應者達31%。Issa等采用DAC 15 mg·m-2 ·d- 1，iv>1小時滴注，每周5天，連續(xù)兩周治療50例(44例AML/MDS，CML 5例ALL 1例)，有效為65% 。而Kantarjian等認為DAC最佳劑量為20 mg·m ·d- ，iv>1小時×5天，且定期重復治療，療效更好。由于MDS的表現異質性，對IPSS屬中間一2和高?；颊咧辽賾邮?個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。DAC副作用主要為抑制骨髓和價格昂貴。

地西他賓針對高危MDS的治療，將會在惡性血液病的臨床應用中發(fā)揮更加巨大的作用。

不良反應

（1）中性白細胞減少(癥)、血小板減少(癥)、貧血、嘔吐、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細胞減少(癥)。

（2）大劑量可引起神經毒性，表現為嗜睡、失語、偏癱等，但停藥后可恢復正常。

用途

是一種表觀遺傳修飾物，可抑制DNA轉甲基酶活性，導致在DNA脫甲基化（低甲基化）以及通過重塑“開放”染色質激活基因；當脫甲基化作用與組蛋白乙?；?a class="dict" href="/azgame/h2747165.html">合作用時，基因可協同活化；5′--氮脫氧胞嘧啶引起DNA脫甲基化或者半脫甲基化；DNA脫甲基化能夠調節(jié)基因表達，通過“開放”染色質可檢測結構提高核酸酶靈敏度，這種重塑染色質結構，允許轉錄因子連接基因啟動子區(qū)，轉錄復合體組裝以及基因表達。

地西他濱有抗腫瘤活性，且表現為劑量相差的雙重機制。高濃度時具有細胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用。作用于增殖期(S期)細胞。