恩雜魯胺( enzalutamide) 化合物化學(xué)式為4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其臨床藥物由Medivation 公司和安斯泰來( Astellas) 公司合作開發(fā)，于2012年8 月31 日經(jīng)美國食品藥品管理局( FDA) 批準用于治療已擴散或復(fù)發(fā)的晚期男性去勢耐受前列腺癌( castration-resistant prostate cancer) ，商品名為Xtandi ，該藥為口服制劑。恩雜魯胺（MDV 3100）是雄激素受體拮抗劑，其阻斷雄激素結(jié)合雄激素受體并防止配體 - 受體復(fù)合物的核移位和共激活劑募集。 MDV 3100已顯示誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并且沒有激動劑活性。 MDV 3100也是用于治療去勢抵抗性前列腺癌的候選者。

中文名

恩雜魯胺

外文名

Enzalutamide

密度

1.49

相對分子質(zhì)量

464.43600

分子式

C21H16F4N4O2S

CAS號

915087-33-1

化合物簡介

基本性質(zhì)

中文名稱：恩雜魯胺；

中文別名：4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；恩扎魯胺；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺;

英文名稱：enzalutamide

英文別名：[14C]-Enzalutamide；Enzalutamide； MDV 3100

N-methyl-4-[3-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide；

4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-N-methylbenzamide；

CAS號：915087-33-1

分子式：CHFNOS

恩雜魯胺

結(jié)構(gòu)式：

分子量：464.43600

精確質(zhì)量：464.09300

PSA：108.53000

LogP：4.51338[1]

物化性質(zhì)

密度：1.49

折射率：1.629[1]

合成路線

恩雜魯胺的合成路線是以N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺為起始原料，經(jīng)取代、酯化、再與3-三氟甲基-4-氰基苯基異硫氰酸酯反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。合成路線如下所示。

恩雜魯胺

藥理作用

恩雜魯胺為雄激素受體抑制劑，能夠競爭性地抑制雄激素與受體的結(jié)合，并且能抑制雄激素受體的核轉(zhuǎn)運以及該受體與DNA 的相互作用。體外實驗研究顯示，恩雜魯胺能夠抑制前列腺癌細胞的增殖并誘導(dǎo)其死亡，在小鼠前列腺癌異種移植的模型實驗中恩雜魯胺能夠縮小腫瘤體積[2]。恩雜魯胺的主要代謝物為N-去甲基恩雜魯胺，其在體外表現(xiàn)出與恩雜魯胺相似的抑制活性

藥代動力學(xué)

①吸收 :口服本品每天 160mg 后，達峰中位時間是lh (0.5-3h) 。本品和 N -去甲基 en zalutamide 的穩(wěn)態(tài)平均 Cmaxo值分別是 16.6μg/ml (23% CV) 和 12.7μg/ml (30% CV) 。谷值分別是 11.4μg/ml(26%CV )和 13.0μg/ml (30%CV) 。每天給 藥第 28 天達到穩(wěn)態(tài)，而相對于單次給藥本品積蓄約 8.3 倍。高脂肪飲食不改變本品與主要代謝產(chǎn)物的 AUC 。③分布：單次劑量平均表現(xiàn)分布容積為1 10L(29% CV) 。血漿蛋白結(jié)合率為 97%-98%。③代謝 :Enzalutamjde ，N-去甲基 enzalutamide 和一 個主要的無活性接酸代謝物占88% ，分別為30% 、49%和 10% 。體外，人 CYP2C8 和 CYP3A4 負責(zé)本品的代謝。④排泄：本品主要通過肝代謝消除。尿液中為 71%，糞便中 14%。單次劑量后的平均表現(xiàn)清除率是 0.56 L/h (0.33-1.02L/h )。平均末端半衰期是5.8 天 (2.8-10.2 天)。[3]

適應(yīng)癥

國內(nèi)未上市

FDA 批準的其他適應(yīng)證: 適用 于有轉(zhuǎn)移的去勢耐受的既往曾接受多西他賽治 療的前 列腺癌患者。[3]

用法用量

160mg，口服 給藥，每天 l 次。吞服整個膠囊。勿咀嚼，溶解，或打開膠囊?？梢耘c或不與食物問服。[3]

注意事項

( 1 )特殊人群 :兒童 :尚未確定本品在兒童患者的安全性和有效性。老年人 :無確定性的差異，但不能排除某些年個 體有更大敏感性。有腎受損患者 :輕度至中 度腎受損患者無需調(diào)整初始劑量。尚未評估嚴重腎受損 (Ccr<30m]/min ) 和腎病終 末期患者。有肝受損患者 :輕度或中度肝受損患者無需調(diào)整初始劑量。尚未評估嚴 重肝受損 ( Child-Pugh 類別 C) 患者。

(2)禁忌 :不適用于婦女，娃賑期婦女禁用。[3]

不良反應(yīng)

(1)最常見不良反應(yīng)（5%）:虛弱/疲勞，背痛，腹瀉，關(guān)節(jié)脯，潮熱，外用性水腫，肌肉骨髓痛，頭痛、上呼吸道感染，肌肉無力，眩暈，失眠，下呼吸道感染，脊髓壓迫癥和馬尾神經(jīng)綜合征血尿感覺異常。焦慮和高血壓。

(2) 癲確發(fā)作 :最常兒的導(dǎo)致泊療終 止 的不良反應(yīng) (0.9%)

(3) 實驗室異常 :中性粒細胞 減少，ALT 升高，膽紅素升高。

(4 )感染或 敗血癥。

( 5)跌跤和跌跤相關(guān)損傷。

( 6) 幻覺 :有幻覺患者中大多數(shù)是在事 件時用含 阿片類藥 物?；糜X包括視覺、觸覺、未定義的。[3]

相互作用

(1)抑 制或誘導(dǎo) CYP2C8 的 藥物 :強 CYP2C8 抑制劑增加本品的 AU C ，應(yīng)避免合用。若不可避免。則減少本品劑量。CYP2C8 誘導(dǎo)劑與本品合用在體內(nèi)的效果尚 未評價，應(yīng)盡可能避免。

(2)抑 制或誘導(dǎo)CYP3A4 的 藥物 :與強 CYP3A 4 抑制劑合用增加本品的 AUC。CYP3A4誘導(dǎo)劑與本品合 用在體內(nèi)的效果尚未評價。強 CYP3A4 誘導(dǎo)劑(如卡馬西 平、苯巴比妥、苯妥英、非 IJ 桶布汀、不IJ 福平、利福噴丁)與本品合用可能減少本品的血漿暴露量，因此應(yīng)避免合用。推薦合用時選擇無或誘導(dǎo)潛能最小的CYP3A4誘導(dǎo)劑。中度 CYP3A4 誘導(dǎo)劑 (如博沙坦、依法韋侖、依 tJ韋 林、莫達非尼、茶夫西林和) 圣約翰草也可能減少本品的血漿暴露量，因此也應(yīng)避免合用。

(3) 本品對藥物代謝峰的作用 :enzalutamide 是一 個強的 CYP3A4 誘導(dǎo)劑和中度的 CYP2C9 和 CYP2Cl9 誘導(dǎo)劑。在穩(wěn)定狀態(tài)時，本品減少對咪達唑侖 (CY P3A4 底物)、華法林 (CY P2C9 底物 )莉l奧 美拉 i些 (CYP2C19 ) 的血漿暴露量。應(yīng)避免本品 與治療窗 較窄的 CYP3A4 ( 如l阿芬太尼、環(huán)抱毒素、雙氫麥角 膠、麥角膠、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克英司)、CYP2C9 (如苯妥英、華法林 )和 CYP2Cl9 (如s-美芬妥英)代謝的藥物合用，因enzalulamide 可能降低他們的 暴露量。若不 能 避免與華法林合用，應(yīng)進 行更多 的 IN R 監(jiān)測。[3]