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主要組織相容性復(fù)合體
具有免疫生理功能的基因群
主要組織相容性復(fù)合體( major histocompatibility complex，MHC) 是一組編碼動(dòng)物主要組織相容性抗原的基因群的統(tǒng)稱。人類(lèi)的MHC位于人的6號(hào)染色體短臂上，小鼠的MHC位于小鼠的17號(hào)染色體上。MHC的長(zhǎng)度大約為4×10^6bp。人類(lèi)的MHC也叫做HLA(human leukocyte antigen,HLA)復(fù)合體。小鼠的MHC則被稱為H-2基因。由于MHC的多基因特性，依據(jù)其編碼分子的結(jié)構(gòu)、組織分布與功能差異，可分為MHC I類(lèi)、MHC II類(lèi)、MHC III類(lèi)基因，分別編碼MHC I類(lèi)分子、MHC II類(lèi)分子、MHC III類(lèi)分子。人類(lèi)的MHC產(chǎn)物通常被稱為HLA (human leukocyte antigen，HLA)，即人類(lèi)白細(xì)胞抗原。
MHC的兩個(gè)重要特性是其多基因性與高度多態(tài)性，由此造成每一種屬的每一個(gè)體都有其特有的一套MHC分子。
發(fā)現(xiàn)MHC
在哺乳動(dòng)物不同個(gè)體間進(jìn)行皮膚移植時(shí)出現(xiàn)的排斥反應(yīng)，具有記憶性、特異性和可轉(zhuǎn)移性等免疫反應(yīng)的基本特征，故從20世紀(jì)40年代起就確認(rèn)移植排斥反應(yīng)是一種典型的免疫現(xiàn)象。引起排斥反應(yīng)的抗原稱移植抗原（transplantation antigen）或組織相容性抗原（histocompatibility antigen）。此等抗原存在于細(xì)胞表面，無(wú)器官特異性，不同個(gè)體間其抗原特異性互不相同，但同卵雙生及純系動(dòng)物不同個(gè)體之間，其抗原特異性完全一致。組織相容性抗原包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)。凡能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)者稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)，引起慢而弱的排斥反應(yīng)者稱為次要組織相容性抗原系統(tǒng)。若供者、受者雙方的多個(gè)次要組織相容性抗原不匹配，同樣會(huì)迅速發(fā)生明顯的排斥反應(yīng)。
現(xiàn)已證明，MHC不僅控制著同種移植排斥反應(yīng)，更重要的是與機(jī)體免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生均密切相關(guān)。因此，MHC的完整概念是指脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖基因群。
MHC分子
1、MHC分子的種類(lèi)
不同的MHC編碼的產(chǎn)物功能不同。
主要組織相容性復(fù)合體
MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：只位于抗原提呈細(xì)胞（APC)上，如巨噬細(xì)胞等。這類(lèi)提供則是細(xì)胞外部的情況，像是組織中有細(xì)菌侵入，則巨噬細(xì)胞進(jìn)行吞食后，把細(xì)菌碎片利用MHC提示給輔助T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫反應(yīng)。
MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要編碼補(bǔ)體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70（HSP70)和21羥化酶基因（CYP21A和CYP21B)。
2、MHC分子的生理意義
MHC抗原最初是作為移植抗原而被發(fā)現(xiàn)的，是引起移植排斥的主要抗原系統(tǒng)。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應(yīng)答，排斥移植的供體組織。70年代后證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。
MHC分子在免疫應(yīng)答過(guò)程中參與抗原識(shí)別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)殺傷 T細(xì)胞在殺傷感染病毒的靶細(xì)胞時(shí)，只能殺傷同系感染靶細(xì)胞，而對(duì)不同系的感染靶細(xì)胞則無(wú)殺傷作用，稱這種現(xiàn)象為遺傳限制性。隨后證明殺傷T細(xì)胞與靶細(xì)胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱此現(xiàn)象為MHC限制性。
這揭示了MHC在T細(xì)胞識(shí)別異種抗原中的作用。進(jìn)一步的研究證明T4的T細(xì)胞在識(shí)別異種抗原時(shí)受MHCⅡ類(lèi)分子限制，而T8的T細(xì)胞識(shí)別異種抗原時(shí)受MHCⅠ類(lèi)分子限制。這種限制性的機(jī)制是：T細(xì)胞通過(guò)其抗原識(shí)別受體，可同時(shí)識(shí)別異種抗原決定簇和自己MHC分子形成的新的復(fù)合抗原決定簇。
人們還發(fā)現(xiàn)外周血B細(xì)胞和單核細(xì)胞等非T細(xì)胞在體外能誘導(dǎo)某些自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，稱這種現(xiàn)象為自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(AMLR)，并證明這是由非T細(xì)胞上MHCⅡ類(lèi)抗原引起的。這種自身反應(yīng)性T細(xì)胞在體內(nèi)可能具有增強(qiáng)或抑制免疫功能的作用，借以維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定性，因此MHC分子也參予免疫調(diào)節(jié)作用。
MHC基因
小鼠H-2復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖
HLA復(fù)合體基因簡(jiǎn)圖
1980年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset，三人的研究為移植免疫學(xué)的確立奠定了基礎(chǔ)。貝納塞拉夫是美國(guó)醫(yī)學(xué)家和免疫學(xué)家, 在研究器官移植排斥現(xiàn)象時(shí), 發(fā)現(xiàn)了MHC（主要組織相容性復(fù)合體）中的免疫應(yīng)答基因（Ir）, 指出免疫現(xiàn)象由此基因所控制, 將免疫學(xué)在遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上推向了高潮。
斯奈爾是美國(guó)免疫學(xué)家, 他通過(guò)對(duì)小鼠的組織移植實(shí)驗(yàn)提出: 不同個(gè)體間組織的可移植性是由細(xì)胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區(qū)域, 這一區(qū)域被稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。多塞是法國(guó)免疫學(xué)家, 他發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當(dāng)于小鼠的H基因; 還證實(shí)人類(lèi)和其他許多動(dòng)物都具有MHC。
MHC基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
例如：小鼠H-2：17號(hào)染色體：6號(hào)染色體短臂（6P21.31），全長(zhǎng)3600-4000kb，224個(gè)基因座位（128個(gè)功
能基因，96個(gè)假基因）。
MHC的多態(tài)性的意義：
1 .擴(kuò)大種群對(duì)抗原肽的提呈范圍，有利于維持種群的生存與延續(xù)。
（HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表現(xiàn)在抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）
2 .不利于器官移植中供體的選擇。
HLA研究
HLA復(fù)合體位于第6號(hào)染色體短臂上大約4000kb范圍內(nèi)，由一群密切連鎖的基因組成。HLA復(fù)合體是迄今已知的人體最復(fù)雜的基因體系。從著絲點(diǎn)一側(cè)起依次為Ⅱ類(lèi)基因、Ⅲ類(lèi)基因和Ⅰ類(lèi)基因區(qū)域所在。
HLAⅠ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)示意圖
現(xiàn)在證明，在Ⅱ類(lèi)基因區(qū)內(nèi)存在與內(nèi)源性抗原處理和遞呈相關(guān)的基因，即LMP和TAP。LMP又稱蛋白酶體相關(guān)基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7兩個(gè)基因組成，其編碼產(chǎn)物L(fēng)MP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）與內(nèi)源性抗原的處理有關(guān)。TAP為多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，包括TAP1和TAP2兩個(gè)基因，其編碼產(chǎn)物TAP(transporter of antigenic peptides）與抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。HLA復(fù)合體Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)區(qū)基因名稱見(jiàn)表5.1。
Ⅲ類(lèi)基因區(qū)內(nèi)已定位的至少有36個(gè)基因，其中與免疫系統(tǒng)有關(guān)的基因有C4B、C4A、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNFA、TNFB）和熱休克蛋白70(HSP70），分別編碼C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B兩側(cè)，還有與免疫系統(tǒng)無(wú)明顯關(guān)系的CYP21B和CYP21A兩個(gè)基因，編碼21-羥化酶。大多數(shù)Ⅲ類(lèi)基因產(chǎn)物合成后分泌到體液中去。具體內(nèi)容見(jiàn)有關(guān)章節(jié)。HSP70主要在胞漿內(nèi)，與其他蛋白質(zhì)肽鏈的折疊、轉(zhuǎn)位有關(guān)，亦可見(jiàn)于MΦ細(xì)胞和B細(xì)胞的內(nèi)體（endosome）和膜表面，其作用為阻止內(nèi)體中抗原的降解，并使之與Ⅱ類(lèi)分子聯(lián)合。
基因名稱
HLA復(fù)合體Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因區(qū)內(nèi)的基因名稱
I類(lèi)基因區(qū) | Ⅱ類(lèi)基因區(qū) | ||
HLA-A | HLA-DRA | HLA-DQA1 | HLA-DRB |
HLA-B | HLA-DRB1 | HLA-DQB1 | HLA-DRB |
HLA-C | HLA-DRB2 | HLA-DQA2 | HLA-DRB |
HLA-E | HLA-DRB3 | HLA-DQB2 | HLA-DRB |
HLA-F | HLA-DRB4 | HLA-DQB3 |
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HLA與疾病
研究發(fā)現(xiàn)許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實(shí)呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性。與HLA抗原相關(guān)的疾病有幾個(gè)應(yīng)當(dāng)注意的特點(diǎn)：病因和病理生理機(jī)理未明，以遺傳模式分布但為弱的外顯率；與免疫異常相關(guān)；對(duì)生殖影響很少或沒(méi)有影響。
可用群體和家系研究來(lái)證實(shí) HLA復(fù)合體內(nèi)標(biāo)記基因與各種疾病狀態(tài)的相關(guān)性。因?yàn)槿后w研究易于進(jìn)行，所以有關(guān)資料多來(lái)源于這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關(guān)性通過(guò)計(jì)算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性(RR)來(lái)定量，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性可表述為具有疾病相關(guān) HLA抗原的個(gè)體與缺乏這種抗原的個(gè)體相比發(fā)生該種疾病的機(jī)會(huì)。RR越高，在病人群體中該抗原的頻率越高。以具有 HLA-B27的強(qiáng)直性脊椎炎病人為例。美國(guó)患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國(guó)高加索人種對(duì)照者的具有率接近9%。RR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27陽(yáng)性個(gè)體發(fā)生該病的風(fēng)險(xiǎn)性是 HLA-B27陰性個(gè)體的91倍。因?yàn)椴煌N族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對(duì)照者。例如，HLA-B27見(jiàn)于48%的患強(qiáng)直性脊椎炎的美國(guó)黑人，只見(jiàn)于 2%美國(guó)黑人對(duì)照者，則RR=45。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多疾病與某種抗原相關(guān)。 HLA與疾病的相關(guān)性可分為統(tǒng)計(jì)學(xué)上較為肯定的相關(guān)性、可能相關(guān)性及潛在相關(guān)性幾組。具肯定相關(guān)性的有：強(qiáng)直性脊椎炎（抗原為B27）、賴特爾氏綜合征(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8，DW3)、重癥肌無(wú)力(B8，DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動(dòng)性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多發(fā)性硬化(B7，DR2)。具可能相關(guān)性的有：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質(zhì)炎(A3，B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關(guān)性的有：急性淋巴細(xì)胞白血病(A2，B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(fēng)(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。
參考資料
[1]
與免疫學(xué)有關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)簡(jiǎn)介 · 360個(gè)人圖書(shū)館[引用日期2015-09-19]
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